Risque cardio-vasculaire : cibler le cholestérol résiduel

Le cholestérol résiduel représente un tiers du cholestérol total ! Une étude danoise sur 100 000 sujets montre que si on pouvait le réduire, le risque cardiovasculaire pourrait diminuer de 13 à 20 % sur 10 ans.

Mais qu’est-ce que le cholestérol résiduel ?
Encore un « autre cholestérol » ?
À côté du cholestérol LDL (le C. LDL -> le mauvais qui s’infiltre dans l’artère) et HDL (C.HDL -> le bon qui est métabolisé par l’organisme) bien connus, il existe – et on en parle peu – le Cholestérol Résiduel (CR). Il correspond à la fraction de cholestérol transportée par d’autres lipoprotéines : celles de densité très basse (VLDL) et de densité intermédiaire (IDL).
Il n’est pas mesuré directement dans le bilan lipidique standard et pour cause car il ne peut être identifié que par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire… !
En l’absence de test pour le mesurer en routine clinique, sa valeur peut être estimée par un simple calcul : CR = Cholestérol Total - (C. LDL + C. HDL).
Les études montrent que le CR représente environ 33 % du cholestérol total de l’organisme. Cette fraction, particulièrement riche en triglycérides, constitue un facteur de risque cardiovasculaire indépendant, y compris chez les patients dont le LDL-cholestérol est bien contrôlé.
La dénomination de cholestérol résiduel fait d’ailleurs référence au « risque résiduel », c’est-à-dire le risque d’accident cardiovasculaire qui persiste alors que l’on a tout contrôlé c’est à dire que tous les paramètres accessibles sont à un niveau optimal.
L’idée est que pour réduire ce risque résiduel, il faut donc s’attaquer à des paramètres qui ne sont pas encore traités. Un exemple est celui de la Lipoprotéine a que l’on ne peut pas actuellement maitriser et dont on « compense » cette élévation en essayant d’obtenir des taux de cholestérol LDL le plus bas possible.
Plusieurs études ont montré que le CR était associé à une mortalité cardiovasculaire plus élevée [1,2] chez les patients déjà atteints d’une maladie cardiovasculaire (MCV) soit des patients déjà en prévention secondaire.
Les auteurs soulignent l'intérêt du calcul du CR dans certaines populations à risque : patients obèses, diabétiques de type 2, porteurs de prédispositions génétiques, ou encore patients sous statines présentant un risque cardiovasculaire important malgré un taux de cholestérol LDL « normalisé ».
Un suivi de 100 000 sujets durant 12 ans
Au Danemark, une équipe de chercheurs du Department of Clinical Biochemistry (Copenhagen University Hospital) a réalisé une étude permettant de tester l'hypothèse selon laquelle la réduction du CR permettrait une réduction substantielle des MCV. Leurs résultats viennent d’être publiés [3].
Cette étude prospective a inclus 100 374 sujets (dont 56 % d’hommes) sans antécédent de MCV, issus de la Copenhagen General Population Study. Ils ont été suivis à travers les registres nationaux de santé jusqu'en décembre 2021 pour la détection de tout événement.

La réduction du cholestérol résiduel permettrait une réduction substantielle des MCV
Au cours d'un suivi médian de 12 ans, 10 989 sujets (10,9 % de la cohorte) ont développé une MCV, avec une fréquence plus élevée chez les hommes (13,7 %) que chez les femmes (8,8 %).
Cette analyse mathématique utilisant un modèle théorique et c’est là une limite importante montre un potentiel thérapeutique très intéressant. Il a été fait l’hypothèse à partir de ce que l’on sait sur la réduction du Cholestérol LDL et des Triglycérides que « si on réduisait le CR de x g/l alors on pourrait obtenir une diminution de y % des évènements cardio-vasculaires ».

Chez les patients à très haut risque cardiovasculaire, une réduction de 0,77 g/L du CR à partir d'un niveau de base de 1,16 g/l - qui est considéré comme la valeur normale - pourrait diminuer le risque de MCV à 10 ans de manière substantielle. Cette réduction atteindrait 17 % chez les femmes recevant des statines et 13 % chez celles n’en prenant pas , tandis que chez les hommes, les bénéfices seraient respectivement de 20 % et 15 %. Pour une réduction plus modeste de 0,39 g/L, les gains seraient de 10 % et 7 % chez les femmes, et de 11 % et 9 % chez les hommes.
Ces résultats suggèrent qu'un abaissement « agressif » ou plutôt « important » du CR présente un potentiel de réduction substantielle des MCV dans les deux sexes dès lors que l’on disposera du traitement adéquat. L’efficacité supérieure observée chez les utilisateurs de statines s'explique par un double mécanisme : ces patients présentent un risque de base plus élevé, mais surtout, la réduction préalable du risque lié au cholestérol LDL confère une importance accrue au CR.
Ce modèle présente des limites, notamment l'hypothèse simplificatrice que le CR peut être réduit sans affecter le métabolisme des autres lipoprotéines, ce qui n’est pas le cas avec les thérapeutiques actuelles notamment celles utilisées pour la construction du modèle mathématique, mais ces données constituent un argument fort en faveur du développement de thérapies ciblant spécifiquement cette fraction lipidique pour la prévention cardio-vasculaire.

Perspectives et implications thérapeutiques
Le CR émerge comme un marqueur cardiovasculaire majeur – un de plus… - longtemps sous-estimé dans l'évaluation du risque. Son implication démontrée dans la survenue de MCV particulièrement chez les patients traités par statines présentant un risque cardiovasculaire résiduel malgré un contrôle optimal du LDL-cholestérol, plaide pour son intégration systématique dans les stratégies de prévention chez les sujets à haut risque.
Cependant, cette détermination du CR est liée à des méthodes indirectes ou calculées, en l'absence de test standardisé. Plusieurs approches existent, mais leurs résultats restent débattus, soulignant la nécessité d'études méthodologiques approfondies.
Au vu de ce bénéfice potentiel important, de nouvelles thérapeutiques, comme pour la lipoprotéine (a), sont en cours d’étude. (Ce sont par exemple les inhibiteurs de l’apoprotéine C 3 et ceux de ANGPTL3).

En conclusion :
Les données de cette cohorte danoise placent le cholestérol résiduel comme un marqueur prédictif pertinent de l'athérosclérose et donc des maladies cardio-vasculaires particulièrement lorsque le cholestérol LDL est correctement contrôlé. Il mérite donc une attention particulière chez les personnes à haut risque de MCV. L'enjeu majeur réside dans le développement de nouvelles approches thérapeutiques efficaces et spécifiques en cours de développement pour la prise en charge des patients présentant un cholestérol résiduel élevé, pour de nouvelles perspectives dans la prévention cardiovasculaire personnalisée.

Références :

[1]. Wadstrom B.N. et al : Elevated remnant cholesterol, plasma triglycerides, and cardiovascular and non-cardiovascular mortality Eur Heart J. 2023 Apr 21;44(16):1432-1445.

[2]. Nordestgaard A.T. et al Remnant cholesterol lowering in cardiovascular disease risk reduction in statin, ezetimibe, and PCSK9 inhibitor trials: meta-regression analyses. Eur J Prev Cardiol. 2025 Jun 12:zwaf337.

[3]. Hvid K. et al : Remnant cholesterol reduction for atherosclerotic cardiovascular disease prevention: modelling in the Copenhagen General Population Study .European Journal of Preventive Cardiology, 2025, 32, (13), 1145–1154.